Sénescence et sénothérapie : la prochaine révolution médicale ? (Partie 1)

Key Facts :

• L'âge semble être le facteur de risque le plus important pour de très nombreuses maladies;

• La sénescence est un syndrome cellulaire caractérisé par un arrêt normalement irréversible du cycle cellulaire, associé à un profil sécrétoire particulier;

• Avec le vieillissement, les cellules sénescentes s’accumulent dans nos organes et seraient à l'origine de leur perte de fonction et donc de la maladie.

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Si on découvre, dès demain, un remède miracle capable de guérir tous les cancers, l'espérance de vie moyenne n'augmenterait que d'environ 3 ans et demi (1). En réitérant l'analyse, nous ferions les mêmes constats pour la majorité des maladies du 21e siècle (pathologies cardiovasculaires, neurodégénératives, maladies des os et des articulations, risque infectieux etc). Cela ne relativise en aucun cas la gravité de ces maladies et l'importance des efforts qui doivent leur être consacrés pour développer des traitements. Mais l'idée ici est de mettre en avant un élément fondamental : L'âge serait le facteur de risque le plus important dans le développement de la maladie. L'enjeu est d'autant plus grand que la part des plus de 60 ans représentait déjà 25% des français en 2018 et ne va faire qu'augmenter dans les années à venir (2).

Considérer l'âge comme un facteur de risque reste controversé et fait l'objet d'un débat intense. D'un côté, quelques partisans de ces théories voudraient aller plus loin et soutiennent que le vieillissement devrait être considéré et traité comme n'importe quelle autre maladie (3). Il paraît pourtant évident que nous ne sommes pas tous égaux devant la vieillesse et ses maux. Certains se souviendront peut-être de photographies de Jeanne Calment fumant un cigarillo. En plus du tabac, elle buvait également un verre de porto par jour, et pourtant, ces quelques habitudes de vie qu'on pourrait qualifier de peu saines ne l'ont pas empêché de devenir doyenne de l'humanité. Il y a donc une distinction à faire entre un âge chronologique et un âge biologique et il ne conviendrait pas de mettre tout le monde sous traitement sous prétexte qu'on dépasse un certain nombre d'années.

À l'inverse, certains observateurs sont convaincus que l'âge ou le temps ne font que révéler les facteurs de risque (4). Prenons l'exemple des gènes de susceptibilité : Si je suis porteur d'une mutation prédisposant à une pathologie, cela signifie qu'à un instant T, il y a un risque que les évènements menant au développement de la maladie surviennent. Ce risque augmente tout simplement d'autant plus que la période considérée est longue, ce qui expliquerait que les sujets âgés aient plus de maladies. Le lien de corrélation avec l'âge ne ferait que cacher le lien de causalité avec le gène de susceptibilité. Cette hypothèse serait vraie si l'augmentation de l'incidence des maladies était linéaire, ce qui n'est pas le cas. Au contraire, on observe des augmentations de l'incidence et de la mortalité liées aux maladies aux allures exponentielles à partir de la soixantaine (Figure 1). Il y a donc bien quelque chose de plus.

Figure 1 : Evolution de la mortalité liée aux maladies d'Alzheimer, cardiovasculaires et aux cancers en fonction de l'âge (tiré de (1))

L'âge est bien accompagné de changements physiologiques qui en font un facteur de risque prépondérant. Mais quels sont-ils ? Et comment expliqueraient-ils le lien avec la maladie ? Pour répondre à ces questions, il faut remonter aux théories évolutionnistes qui ont émergé pendant le 19e siècle. Dans l'ombre de Darwin, un médecin et biologiste prussien du nom d'August Weismann tente d'expliquer les différences d'espérance de vie entre les espèces. En 1881, dans son texte "essai sur l'hérédité et la sélection naturelle", il pose l'hypothèse que la différence entre les deux stratégies principales de conservation de l'espèce tient du nombre de divisions cellulaires. La prolifération cellulaire favoriserait la reproduction au détriment de la longévité car cette aptitude serait limitée : "La mort arrive parce que les tissus usés ne peuvent pas se renouveler à l'infini, parce que l'aptitude des cellules du corps à se multiplier par division cellulaire est non pas infinie mais limitée" (5). Il ne le sait pas encore, mais cette hypothèse de la limite des capacités de division cellulaire qu'il imagine alors, sera confirmée 80 années plus tard. Dans une expérience qui posera les bases du concept de "sénescence cellulaire", Leonard Hayflick démontre que des cellules humaines ne peuvent pas dépasser une cinquantaine de divisions et propose que ce "compteur" soit associé au vieillissement (6).

On définit aujourd'hui la sénescence cellulaire comme un arrêt "robuste"1 du cycle cellulaire associé à un profil sécrétoire particulier qui va agir sur les tissus environnants et activer le système immunitaire (7). Cette définition peut paraître un peu vague car ce phénomène doit être considéré comme un syndrome cellulaire plutôt qu'un phénotype transposable à toutes les cellules sénescentes. Ainsi, même si quelques marqueurs et propriétés sont acceptés pour caractériser ce syndrome (Figure 2), on observera des phénotypes différents suivant le type cellulaire, l'organe considéré et l'inducteur de la sénescence (8). Les avancées dans la caractérisation de ce syndrome ont donc permis aux scientifiques de révéler la présence de ces cellules dans de nombreux tissus et tout au long de la vie. Dans ses premières parties, ce phénomène est positif car il est transitoire. Il contribue à la formation des membres pendant l'embryogenèse, à la cicatrisation ou encore empêche la cancérogenèse. Mais c'est dans un second temps que la sénescence se retrouve associée aux pathologies dites "liées à l'âge" ou dégénératives, lorsque ce phénomène devient chronique (9).

Figure 2 : Propriétés générales de la cellule sénescente

C'est le hasard qui a permis de mettre en évidence cette association. En voulant étudier l'implication dans la cancérogenèse d'une protéine régulant le cycle cellulaire, Jan Van Deursen crée un nouveau modèle de souris transgénique censée développer plus facilement des tumeurs. Mais contrairement à son but initial, il observe que cette souris vieillit de manière accélérée. Il démontre ensuite que ce vieillissement accéléré est lié à une accumulation dans les différents organes de cellules sénescentes (10). Et plus intéressant encore, l'élimination ciblée de ces cellules sénescentes permet de soigner l'animal (11). Depuis, les travaux de différentes équipes dans le monde ont permis d'établir des liens de causalité entre sénescence et un nombre très divers de maladies dégénératives dans les modèles animaux : athérosclérose (12), arthrose (13), ostéoporose (14), dépression (15), sarcopénie (16), Parkinson (17), Alzheimer (18), insuffisance rénale aiguë et chronique (19), diabète (20), fibrose pulmonaire idiopathique (21) etc. Chez l'Homme, si la démonstration de liens de causalité reste complexe et demande encore du temps, la corrélation entre l'accumulation de marqueurs des cellules sénescentes et le développement de ces pathologies a bien été mise en évidence et des essais cliniques ont été lancés depuis.

Accepter d'envisager que des maladies à première vue très différentes puissent avoir une cause commune impose un changement de paradigme dans la médecine actuelle. Il s'agit de reconsidérer la pathologie, non pas de manière fonctionnelle, centrée sur un organe, mais bien par rapport à un phénomène et des voies moléculaires conservées au cours de l'évolution. Si cette vision est déjà acceptée depuis plusieurs dizaines d'années en cancérologie, elle peine à se faire une place dans les autres disciplines médicales. Pourtant, ce courant, porté principalement par des chercheurs et médecins américains, a permis l'émergence de nouvelles approches thérapeutiques qui pourraient déjà à moyen terme révolutionner la prise en charge des patients. Logiquement, plusieurs acteurs industriels tentent de s'organiser pour être moteur de ce tournant scientifique et apporter ces avancées aux patients. L'article suivant de cette série sera ainsi consacré à une partie de ces approches et aux entreprises qui façonnent ce nouveau champ d'étude et remettent en question nos manières de comprendre le vieillissement et la maladie.

1 On a longtemps pensé que cet arrêt du cycle était irréversible, mais certains travaux, ainsi que la découverte de médicaments pouvant en partie réverser la sénescence, ont remis en question ce dogme. On utilise donc le terme "robuste" comme compromis, avec l'idée que cet état de la cellule est bien irréversible la plupart du temps, mais qu'il existerait des exceptions.

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Auteur: Yassin Tachikart (Ambassadeur du Comité Biotechs/Medtechs)

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Bibliographie

1. Finkel T. Radical medicine: treating ageing to cure disease. Nat Rev Mol Cell Biol. déc 2005;6(12):971‑6.

2. Projections de population à l’horizon 2060 - Insee Première - 1320 [Internet]. [cité 12 août 2019]. Disponible sur: https://www.insee.fr/fr/statistiques/1281151

3. Barzilai N, Cuervo AM, Austad S. Aging as a Biological Target for Prevention and Therapy. JAMA. 2 oct 2018;320(13):1321‑2.

4. L’âge n’est pas un facteur de risque [Internet]. [cité 23 juin 2021]. Disponible sur: https://lucperino.com/700/l-age-n-est-pas-un-facteur-de-risque.html

5. Weismann A (1834-1914) A du texte. Essais sur l’hérédité et la sélection naturelle, par A. Weismann,... Traduction française par Henry de Varigny,... [Internet]. 1892 [cité 17 janv 2019]. Disponible sur: https://gallica.bnf.fr/ark:/12148/bpt6k1269414h

6. Hayflick L, Moorhead PS. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp Cell Res. déc 1961;25:585‑621.

7. He S, Sharpless NE. Senescence in Health and Disease. Cell. 1 juin 2017;169(6):1000‑11.

8. Tachikart Y. Révéler le lien entre la sénescence cellulaire et la pathologie de l’arthrose : un rôle des cellules souches mésenchymateuses et du facteur Chi3L1 [Internet] [These de doctorat]. Montpellier; 2019 [cité 24 juin 2021]. Disponible sur: http://www.theses.fr/2019MONTT051

9. Muñoz-Espín D, Serrano M. Cellular senescence: from physiology to pathology. Nat Rev Mol Cell Biol. juill 2014;15(7):482‑96.

10. Baker DJ, Childs BG, Durik M, Wijers ME, Sieben CJ, Zhong J, et al. Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 11 févr 2016;530(7589):184‑9.

11. Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Childs BG, van de Sluis B, et al. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature. 2 nov 2011;479(7372):232‑6.

12. Childs BG, Baker DJ, Wijshake T, Conover CA, Campisi J, van Deursen JM. Senescent intimal foam cells are deleterious at all stages of atherosclerosis. Science. 28 2016;354(6311):472‑7.

13. Jeon OH, Kim C, Laberge R-M, Demaria M, Rathod S, Vasserot AP, et al. Local clearance of senescent cells attenuates the development of post-traumatic osteoarthritis and creates a pro-regenerative environment. Nat Med. juin 2017;23(6):775‑81.

14. Farr JN, Xu M, Weivoda MM, Monroe DG, Fraser DG, Onken JL, et al. Targeting cellular senescence prevents age-related bone loss in mice. Nat Med. sept 2017;23(9):1072‑9.

15. Ogrodnik M, Zhu Y, Langhi LGP, Tchkonia T, Krüger P, Fielder E, et al. Obesity-Induced Cellular Senescence Drives Anxiety and Impairs Neurogenesis. Cell Metab. 28 déc 2018;

16. García-Prat L, Martínez-Vicente M, Perdiguero E, Ortet L, Rodríguez-Ubreva J, Rebollo E, et al. Autophagy maintains stemness by preventing senescence. Nature. 7 janv 2016;529(7584):37‑42.

17. Chinta SJ, Woods G, Demaria M, Rane A, Zou Y, McQuade A, et al. Cellular Senescence Is Induced by the Environmental Neurotoxin Paraquat and Contributes to Neuropathology Linked to Parkinson’s Disease. Cell Rep. 23 janv 2018;22(4):930‑40.

18. Fivenson EM, Lautrup S, Sun N, Scheibye-Knudsen M, Stevnsner T, Nilsen H, et al. Mitophagy in neurodegeneration and aging. Neurochem Int. oct 2017;109:202‑9.

19. Baar MP, Brandt RMC, Putavet DA, Klein JDD, Derks KWJ, Bourgeois BRM, et al. Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging. Cell. 23 2017;169(1):132-147.e16.

20. Aguayo-Mazzucato C, Andle J, Lee TB, Midha A, Talemal L, Chipashvili V, et al. Acceleration of β Cell Aging Determines Diabetes and Senolysis Improves Disease Outcomes. Cell Metab. 2 juill 2019;30(1):129-142.e4.

21. Schafer MJ, White TA, Iijima K, Haak AJ, Ligresti G, Atkinson EJ, et al. Cellular senescence mediates fibrotic pulmonary disease. Nat Commun. 23 2017;8:14532.