La médecine régénératrice: mythe ou réalité ?

Aujourd’hui, nous allons malheureusement faire resurgir des souvenirs douloureux ... Cela n’étonnera personne d’apprendre que la main et les extrémités des doigts sont la partie du corps qu’on se blesse le plus fréquemment. C’est particulièrement vrai chez les enfants, avec un pic de ces événements vers l’âge de deux ans. En effet, qui ne s’est pas déjà coincé les doigts dans une porte ? Si la plupart du temps, la prise en charge se limitera à un peu de glace, la blessure peut être plus grave et nécessiter de se rendre au plus vite à l’hôpital. Ce « fléau » ne date pas d’hier, déjà dans les années 70, les urgences de l’hôpital de Sheffield en Angleterre publient sur le sujet et décrivent 300 à 350 cas par an de patients accueillis pour un doigt pincé, ou parfois pire, amputé. La particularité de cet hôpital réside dans la simplicité de la prise en charge qu’il propose et qui se résume à une méthode : la « non-intervention », particulièrement pour les cas graves. Si cette instruction a bien été suivie, le patient se retrouve totalement guéri après quelques semaines, même si le doigt s'est retrouvé coupé (1). Vous l’aurez donc sûrement deviné, il s’agit bien là d’un cas de régénération chez l’Homme.

Ceci n’est pas un encouragement à ne pas faire attention à vos doigts lorsque vous cuisinez, mais juste l’illustration que, contrairement à une idée reçue, l’Homme est donc bien capable de régénération, du moins lorsque des conditions particulières sont réunies. Une précision cependant, l’enfant le plus âgé ayant été traité avec succès de cette manière avait 11 ans (1). Cette propriété est donc en grande partie perdue avec l’âge et ne concerne, chez l’adulte, plus que quelques tissus spécifiques que sont le foie, la moëlle osseuse et l’épithélium intestinal (2). Il est également nécessaire de parfaitement définir ce qu’on entend lorsque l’on parle de régénération : au sens strict, on désigne par là le processus reproduisant les étapes du développement survenant lorsque l’embryon est endommagé et permettant sa « reconstruction ». Ce phénomène se nomme « régénération épimorphique » et se différencie du deuxième type de régénération (qui ne nous intéressera pas dans cet article), la « morphollaxis », qui consiste à reproduire à partir d’une partie du corps de l’animal, un organisme entier (3). Ces précisions faites, revenons à la régénération épimorphique.

Différents acteurs sont nécessaires pour permettre la régénération. Il y a bien entendu les cellules souches, mais également le tissu nerveux, le système immunitaire inné et un microenvironnement propice. Ce dernier mis à part, ces différents acteurs sont toujours présents chez l’adulte, mais sans que le phénomène ne puisse se mettre en place. En effet, lorsqu’un tissu est endommagé, le processus de régénération a laissé place au mécanisme imparfait de « réparation tissulaire ». Les premières étapes sont communes entre les deux processus. A la suite d’une blessure, l’hémostase et la ré-épithélialisation permettent de fermer rapidement la blessure et d’éviter une hémorragie. Suivent des étapes d’inflammation, de migration cellulaire, de prolifération, de revascularisation et enfin de remodelage du tissu. C’est à ce niveau là que réside la différence entre réparation et régénération : La régénération ne laissera aucune cicatrice grâce à des étapes supplémentaires, qui consistent en la formation d’un blastème de régénération : une population hétérogène de cellules qui va ensuite se différencier pour reformer la réplique du tissu préalablement lésé (2).

Figure 1 : Etapes de la régénération épimorphique et différence avec la réparation tissulaire

On imagine alors aisément le lien avec les pathologies dégénératives, comme leur nom l’indique. Et il s’agit là de l’une des théories les plus intéressantes pour expliquer leur progression avec l’âge et qui pourra être mise en parallèle de celle décrite dans notre précédent article sur la sénescence et les sénothérapies. La réparation tissulaire mène à l’accumulation de tissu fibrotique qui peut être à l’origine d’une perte de fonction de l’organe. Celle ci présente de nombreux avantages sélectifs par rapport à la régénération : refermer rapidement la blessure pour éviter les hémorragies, éliminer les pathogènes pour prévenir le risque infectieux et modifier rapidement le tissu pour rétablir l’équilibre électrolytique et éviter la déshydratation. Les soucis observés dans une seconde partie de la vie sont un moindre mal quand la priorité est de répondre à la menace immédiate et non d’assurer la fonctionnalité du tissu sur le long terme (2).

Les promesses de la médecine régénératrice n’en sont que plus larges et justifient peut-être les attentes du grand public pour ce pan de la recherche. Pour autant, il y a un véritable décalage entre ce que représente la médecine régénératrice dans la pratique médicale actuelle et l’image que l’on peut en avoir. Historiquement issue de la recherche sur les cellules souches, la médecine régénératrice désigne les différentes approches visant à réparer des lésions ou un organe, soit en remplaçant les parties endommagées, soit en reproduisant les conditions permettant au processus de régénération d’avoir lieu. Par abus de langage surement, la stimulation de la réparation tissulaire est souvent considérée comme de la médecine régénératrice et de nombreuses dérives sont la conséquence de ce manque de nuance. En effet, quand on s’intéresse aux traitements validés cliniquement, la médecine régénératrice se résume globalement à la greffe de cellules souches hématopoïétiques ... depuis 1957 (4). Il existe évidemment une dizaine d’autres thérapies autorisées, mais leurs utilisations restent en comparaison anecdotiques.

Si les attentes sont aussi grandes, c’est parce que le nombre de thérapies en développement est particulièrement important. Cet important pipeline est lié à plusieurs révolutions scientifiques dans les années 2000. D’abord en 2006, avec les travaux de Yamanaka démontrant qu’à partir de cellules humaines différenciées, en modulant l’expression d’un set de quatre gènes, il était possible d’obtenir des cellules souches pluripotentes (à l’image des cellules embryonnaires, les cellules souches pluripotentes sont capables de se différencier dans tous les types cellulaires de l’organisme) (5). Un second verrou technologique saute en 2012 avec l’application du système CRISPR-Cas9 pour l’édition du génome des cellules humaines (6). Cette conjonction d’évènements a fortement stimulé le développement des thérapies cellulaires et de médecine régénératrice et permettra probablement l’arrivée à maturité de la discipline. Les outils et technologies aujourd’hui à l’étude sont très divers : thérapies cellulaires à l’aide de cellules souches, thérapies géniques, petites molécules et ingénierie cellulaires avec une variété d’applications prometteuses. Des maladies considérées incurables comme la dégénérescence maculaire liée à l’âge (7) ou le diabète (8) pourraient à terme bénéficier d’une greffe à partir de cellules souches pluripotentes induites. La sprifermine un facteur de croissance stimulant la régénération du cartilage pourrait être un jour autorisé pour traiter l’arthrose (9). De manière similaire, les thérapies géniques permettant à nos propres cellules de produire des facteurs de croissance sont aussi en passe d’arriver sur le marché. Les exemples sont ainsi nombreux, et à différentes phases de développement clinique.

Contrairement à ce que l'on peut imaginer, la médecine régénératrice est donc une discipline ancienne qui permit l’émergence d’une approche thérapeutique majeure, la greffe de cellules souches hématopoïétiques. Pour autant, durant plusieurs dizaines d’années, elle a peu évolué malgré les espoirs qu’elle suscite. Ceci peut s’expliquer par la complexité du processus de régénération qui reste rare chez les mammifères, mal compris même par les chercheurs et médecins, et donc, par extension, la complexité à la fois de son étude et de la reproduction des conditions nécessaires à sa mise en place. On voit bien en regardant les approches en développement, que l’approche consistant dans le remplacement de l’organe lésé est très majoritaire, car plus facile à la fois à conceptualiser et à réaliser. Cela n’empêche pas le grand public de nourrir des espoirs peut-être quelque peu disproportionnés. A cela s’ajoute le danger de ces sociétés prédatrices cherchant à tirer parti de l’imagerie associée à ces mots clés et ayant amené la FDA à s’emparer du sujet afin de protéger les patients (10–12). Les avancées scientifiques majeures dans le domaine des cellules souches et de l’édition du génome pourraient changer la donne et permettre à la médecine régénératrice de devenir une discipline plus mature et de réaliser enfin une partie des espoirs qu’elle suscite.

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Auteur : Yassin Tachikart, Ambassadeur du Comité Biotechs /Medtechs

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Sources

1. Illingworth CM. Trapped fingers and amputated finger tips in children. J Pediatr Surg. 1 déc 1974;9(6):853‑8.

2. Londono R, Sun AX, Tuan RS, Lozito TP. TISSUE REPAIR AND EPIMORPHIC REGENERATION: AN OVERVIEW. Curr Pathobiol Rep. mars 2018;6(1):61‑9.

3. Pellettieri J. Regenerative tissue remodeling in planarians - The mysteries of morphallaxis. Semin Cell Dev Biol. mars 2019;87:13‑21.

4. Thomas ED, Lochte HL, Lu WC, Ferrebee JW. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. N Engl J Med. 12 sept 1957;257(11):491‑6.

5. Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 25 août 2006;126(4):663‑76.

6. Jinek M, Chylinski K, Fonfara I, Hauer M, Doudna JA, Charpentier E. A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science. 17 août 2012;337(6096):816‑21.

7. Mandai M, Watanabe A, Kurimoto Y, Hirami Y, Morinaga C, Daimon T, et al. Autologous Induced Stem-Cell–Derived Retinal Cells for Macular Degeneration. N Engl J Med. 16 mars 2017;376(11):1038‑46.

8. Vertex Announces Positive Day 90 Data for the First Patient in the Phase 1/2 Clinical Trial Dosed With VX-880, a Novel Investigational Stem Cell-Derived Therapy for the Treatment of Type 1 Diabetes | Vertex Pharmaceuticals Newsroom [Internet]. Disponible sur: https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-positive-day-90-data-first-patient-phase-12

9. Song Z, Li Y, Shang C, Shang G, Kou H, Li J, et al. Sprifermin: Effects on Cartilage Homeostasis and Therapeutic Prospects in Cartilage-Related Diseases. Front Cell Dev Biol. 2021;9:786546.

10. Commissioner O of the. FDA Warns About Stem Cell Therapies. FDA [Internet]. 9 sept 2020 ; Disponible sur: https://www.fda.gov/consumers/consumer-updates/fda-warns-about-stem-cell-therapies

11. Commissioner O of the. FDA seeks permanent injunctions against two stem cell clinics [Internet]. FDA. FDA; 2020. Disponible sur: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-seeks-permanent-injunctions-against-two-stem-cell-clinics

12. Research C for BE and. Consumer Alert on Regenerative Medicine Products Including Stem Cells and Exosomes. FDA [Internet]. 22 juill 2020 ; Disponible sur: https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/consumers-biologics/consumer-alert-regenerative-medicine-products-including-stem-cells-and-exosomes